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rho因子有什么活性([淋巴因子]是什么物质,在免疫中具体有什么作用?)

2023-12-06 01:32:30

作者:“admin”

[淋巴因子]是什么物质,在免疫中具体有什么作用? 增强杀伤力小G蛋白的阐述小G蛋白的共同特点是，当结合了GTP时即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时（自身为

[淋巴因子]是什么物质,在免疫中具体有什么作用?

增强杀伤力

小G蛋白的阐述

小G蛋白的共同特点是，当结合了GTP时即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时（自身为GTP酶）则回复到非活化状态。这一点与Gα类似，但是小G蛋白的分子量明显低于Gα。在细胞中存在着一些专门控制小G蛋白活性的小G蛋白调节因子，有的可以增强小G蛋白的活性，如鸟苷酸交换因子（guaninenucleotideexchangefactor,GEF），有的可以降低小G蛋白活性，如GTP酶活化蛋白（GTPaseactivatingprotein,GAP）和鸟苷酸解离抑制因子（GuaninenucleotidedissociationInhibitor,GDI）。小G蛋白：近年来研究发现小G蛋白，特别是一些原癌基因表达产物有着广泛的调节功能。Ras蛋白主要参与细胞增殖和信号转导；Rho蛋白对细胞骨架网络的构成发挥调节作用；Rab蛋白则参与调控细胞内膜交通（membranetraffic）。此外，Rho和Rab亚家庭可能分别参与淋巴细胞极化（polarization）和抗原的提呈。某些信号蛋白通过SH-3功能区将酪氨酸激酶途径同一些由小G蛋白所控制的途径连接起来，如Rho（与Ras有30%同源性）调节胞浆中微丝上肌动蛋白的聚合或解离，从而影响细胞形态。这一事实解释了某些含有SH-3的蛋白同细胞骨架某些成份相关联或调节它们的功能。

请问什么是“冰藤麝”抗癌疗法

“冰藤麝”抗癌疗法一、疗法介绍“冰藤麝”是一种新的抗癌疗法，使用藤黄，天然麝香及冰片三种中*材合理炮制、组合（藤黄有剧毒，量少疗效差，量大易中毒，所以炮制和量的控制非常重要）制成，具杀伤、抑制癌细胞和调节机体免疫，从而起到抗癌作用。藤黄，天然麝香，冰片在杀伤肿瘤细胞的同时扶正固本，调理与治疗相结合，相辅相成，最大程度的减轻肿瘤治疗的毒副作用，为患者的康复保驾护航。藤黄、麝香其化学成分比较复杂。主要有效成分是藤黄酸、新藤黄酸、藤黄双黄酮、麝香酮、冰片等。现代*理研究表明它们具有抗炎、镇痛、抗艾滋病及抗肿瘤等多种作用。近年来，有关藤黄提取物的抗肿瘤作用及其潜在的临床应用价值日益引起人们的重视。二、免疫调节作用“冰藤麝”能增强巨噬细胞的吞食能力，和自然杀伤(NK)细胞的活性，也就是说，能提高机体的免疫功能。“冰藤麝”对感染性疾病，一方面是通过抑制致病微生物的生长和繁殖，另一方面是通过提高机体的抗病能力，而最后起到消灭病原体，使病痛痊愈的作用。1909年，Paulehrlich提出了免疫反应是机体对抗肿瘤的主要机制的概念。一般来说，人体免疫系统主要有三方面的功能，即防御病原微生物感染的防护功能、消除体内“杂质”的自我稳定功能和对自身或受外界刺激所产生的各类变异细胞进行识别和杀灭的免疫监管功能。要实现上述功能，就必须使免疫系统处于相对平衡的稳定状态，一旦平衡破坏，就可能导致疾病发生。“冰藤麝”水溶性蛋白对体液免疫和细胞免疫有增强作用。“冰藤麝”中含有的麝香肽SXl5和SX32促进活化的淋巴细胞因子(IFN一γ)刺激后巨噬细胞表面CD80上调，同时也能够上调IL—10的分泌，可能与避免过度免疫应答有关。SXl7和SX26还可以下调脂多糖(LPS)刺激后巨噬细胞分泌TNF—a和IL-6。可能抑制巨噬细胞介导的炎症和免疫。三、诱导肿瘤细胞凋亡肿瘤的发生、发展不仅是细胞增殖和分化异常的结果，也与细胞凋亡受阻有关。细胞凋亡(ApoptosiS)又称程序性细胞死亡(ProgrammedeellDeath，PCD)，是细胞的一种不同于坏死的死亡方式，是细胞由基因控制的一种生理性死亡，同细胞的增殖、分化一样，是由基因控制的主动的细胞生物学过程。“冰藤麝”的抗肿瘤作用，无论是传统的朴素辨证用*还是*理研究都已得到证实。当前的主要研究机制有：1、细胞毒作用肿瘤细胞的无限增殖是肿瘤发生发展的主要原因。研究发现，部分中*作用于肿瘤细胞生长的不同阶段，使细胞生长所需DNA、RNA、蛋白质合成受到严重阻碍，从而使细胞停止于增殖周期的某一时相；或作用于肿瘤细胞能量代谢的某一环节。导致肿瘤细胞呼吸链受阻死亡，或破坏细胞膜引起细胞自溶死亡。将“冰藤麝”埋藏于BALB／C纯系小鼠恶性肿瘤的同位和异位，证实“冰藤麝”具有明显抑制肿瘤生长的作用。“冰藤麝”对小鼠艾氏腹水癌、S37及S180的细胞呼吸抑制率具有选择性，“冰藤麝”对离体动物癌细胞有破坏作用，如人黑色素瘤LiBr细胞、人胃癌SGC-7901细胞、人肝癌HepG2细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人卵巢癌Anglne细胞、口腔表皮样癌KB细胞、人白血病K562细胞、人卵巢腺癌OVCAR-3细胞、人食管癌TE-10细胞、人结肠癌Lovo细胞、人肺癌A549细胞、人前列腺癌PC-3细胞等．2、诱导癌细胞凋亡1972年。Kerr等根据凋亡细胞所特有的形态学特征．首次提出细胞凋亡的概念。细胞凋亡指为维持机体内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序性死亡。它负责清除生理上不需要的细胞，以维持机体的自我稳定性。肿瘤细胞正是失去了这种正常控制而呈无限增殖现象。现已证实，肿瘤细胞的迅速生长和扩散转移与细胞凋亡过弱或过强有关。有文献报道，肿瘤细胞膜的磷脂增多，可能与肿瘤生长失控有关，相应地干预细胞凋亡的手段有望成为肿瘤治疗的热点。试验证明，冰藤麝对小鼠艾氏腹水癌、S37及S180细胞的呼吸抑制率均高于对小鼠和人的正常细胞的抑制率，说明具有选择性。3、影响癌基因、抑癌基因的表达癌基因在正常细胞中就存在，且在生理状态下参与细胞的正常生长、分化及代谢过程。抑癌基因是一类可抑制细胞生长并能潜在抑制癌变的基因。癌基因与抑癌基因参与肿瘤的发生、发展、癌基因增强细胞增殖从而导致肿瘤发生，抑癌基因通过诱导凋亡清除癌变细胞．凋亡基因和抑癌基因广泛用于肿瘤的基因治疗，实验表明“冰藤麝”可以有选择性地直接作用于肿瘤细胞的DNA．抑制其分裂与增殖，并修复DNA的损伤。如人乳腺癌细胞MCF-7细胞、胃癌细胞survivin基因、肺腺癌A549细胞甾体类受体共激活因子、骨肉瘤中端粒酶逆转录酶、人肝癌细胞株SMMC-7721的基因，同时又利用它们的增补效应对正常细胞起保护作用。4、抑制肿瘤血管生成阻止癌细胞的生长转移“冰藤麝”具有抑制癌细胞血管内皮生长因子诱发的内皮细胞活性的作用。通过靶向Rho家族鸟苷三磷酸酶以及胞外信号调节的激酶信号通路来抑制肿瘤血管生成，能够抑制体外血管出芽和体内血管生成，能够在体内抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，能够阻滞内皮细胞的增殖。达到“饿死”肿瘤，瘤体缩小、消失快，阻断肿瘤的扩散和转移，辅助消除胸腹水，缓解癌性疼痛的作用，效果优于现有血管内皮抑制剂。四、使用方法及注意事项冰藤麝抗癌目前有外用、腔体用、内服三种不同的使用方法，1、外用：用于鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、淋巴癌、甲状腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、胆管癌、卵巢癌、子宫癌、胆囊癌、子宫肌瘤2、腔体：结、直肠和肛门癌，子宫颈癌、前列腺癌3、内服：全身各种癌如肺癌、肝癌、胃癌、直肠癌、胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、食道癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨肉瘤、膀胱癌、黑色素瘤、前列腺癌、胆管癌、卵巢癌、宫颈癌、鼻咽癌、间质瘤、肾癌、子宫癌、白血病、骨癌、甲状腺癌、胆囊癌、脑瘤、皮肤癌、囊肿息肉、子宫肌瘤。外用冰藤麝配合冰藤麝贴联合使用，效果更佳，冰藤麝贴具改善微循环，增强肌体细胞活力，加强代谢作用的特点，能有效促进患部血液循环，激活细胞组织、提高代谢机能，并促进冰藤麝膏内的有效成分进入体内，加强冰藤麝的抗癌效果。相比单独使用外用冰藤麝，其抗癌效果提高10-50%。外用冰藤麝15天为一个使用周期。连续使用8天后可停一~二天，再连续7天完成余下使用周期。使用一个周期后，癌肿消退明显。4、外用注意事项4.1、只能外用，禁口服。4.2、本品不得连续使用超过2个使用周期。4.3、对本品过敏者禁用。4.4、妊娠期妇女禁用。五、疗法效果及前途“冰藤麝”抗癌经体、内外实验表明，总有效率超过95%。在有效剂量范围内其细胞毒抗癌效果超过5-氟尿嘧啶、羟喜树碱、阿霉素、环磷酰胺、顺铂等一线抗癌*物，其抑制癌肿新生血管生成的效果优于现有血管内皮抑制剂，且毒副作用比较小，对肿瘤细胞的抑制有非常高的选择性，既能选择性地杀死癌细胞，也能抑制癌细胞的生长转移，而对正常造血系统和免疫功能没有影响，兼具诱导癌细胞凋亡、影响癌基因、抑癌基因的表达*物和血管内皮抑制剂多重抗癌作用，是一个多靶点、广谱抗肿瘤的理想*物。“冰藤麝”对癌症不仅能选择性地杀死癌细胞，也能抑制肿瘤血管生成阻止癌细胞的生长转移，还可激活人体免疫系统，而对人体正常造血系统和免疫功能没有影响，是全球首个涵盖了现代肿瘤*物治疗的二大方法：化疗和免疫疗法，恶性肿瘤的免疫治疗也因此获得世界最权威的美国《科学》杂志评为2013年度十大科学突破的榜首。“冰藤麝”抗癌活性是多靶点作用，其作用机理和新剂型的深入研究必将为抗肿瘤新*的研制与开发提供新的动力。而且使用“冰藤麝”抗癌还具有疗程短，成本低的优点，进一步研究对其应用于肿瘤临床具有十分重要的意义。而正是这些新的科研成果，也将为我国肿瘤人群带来新的希望。

[名词美资裂钢解释]Rho因子

Rho因子（ρ因子）。是原核生物转录终止因子，有ATP酶和解螺旋酶活性。依赖Rho因子的转录终止需Rho因子。

G蛋白包括哪些具体的种类？

Gs为激动性蛋白，激活AC，刺激cAMP的产生Gi为抑制性蛋白，抑制AC，抑制cAMP的产生Gt介导视网膜感光细胞的光信号传递Gq介导肌醇磷脂信号系统的信息传递

Rho GTPases对固有免疫的调节_预防医学_碧安佳

在固有免疫系统中，白细胞是一个很关键的细胞成份。在机体感染部位，这些吞噬细胞通过趋化性感测与细菌反应，而且细胞的这种有方向性的运动是由RhoGTPases调节的。随着RhoGTPase动力学检查手段的敏感性的发展，为GTPase趋化性在时间空间上的变化及微生物吞噬过程中的调节作用提供了深入了解的机会。机体通过依赖于Rac-调节的“分子开关”机制进行的ROS反应破坏细菌。这个“分子开关”是由对抗性交联所调节的，包括Cdc42。近来，对Rac1-和Rac2-敲除小鼠中分化出来的白细胞的研究表明，高度同源的GTPases有唯一的生物学作用。对这种特殊活动中生化基础的理解应该有助于研究RhoGTPase在固有免疫中的功能和它起调节作用的分子机制。

固有免疫反应依赖于吞噬白细胞上各类细胞表面受体对入侵病原体的感测及反应。Toll样受体（TLRs）识别病原体上的保守基序，这些保守基序在高等真核生物细胞中不存在，但是却能激活固有免疫反应[1]。接着，识别化学诱导物分子的特异性受体动员了吞噬白细胞，并且诱导它们向炎性部位迁移（Figure1）[2]。在这里，白细胞遇到了入侵的微生物，并通过活化吞噬过程调节吞噬受体消化这些微生物[3]。被吞噬的微生物能被从白细胞颗粒中释放到吞噬体中的杀微生物酶和降解酶所降解，同时，被特异性膜NADPH氧化酶形成的ROS消灭。

所有这些反应必须受到严格调控，这与有效的免疫反应同样重要，防止这些炎性反应损伤周围组织。RhoGTPases包括Rho，Rac和Cdc42亚群都是调节反应中的重要成份。RhoGTPases以接触和水解GTP作为“分子开关”来调整众多的基础细胞的功能（Box1），包括骨架的动态变化和运动，翻译，囊泡运输，细胞生长和凋亡。

在白细胞中，RhoGTPase有进化功能，比如它是信号通路和特异性细胞反应的关键调节因子，它能使这些细胞表现固有免疫反应的功能。事实上，白细胞是唯一的，因为它们包含2个与GTPase紧密相关的异构型，Rac1和Rac2。近期通过对基因敲除小鼠的研究发现，它们有很特殊的生物学活性。综合以前对生化效应的深入研究和显微成像技术的发展以及这些对基因进行研究，为分子开关调控固有免疫细胞的机制从本质上提供了信息。在这篇综述中，我们将讨论RhoGTPases对固有免疫反应调节的最新研究进展。

Figure1吞噬白细胞的炎性反应。图示过程包括循环白细胞对细菌感染的反应——这是机体固有免疫反应的重要成份。白细胞通过各类细胞表面受体在细菌感染处感测化学趋化调节物。这些受体在炎性反应中被上调。当它的黏附性质改变后，使它们能黏附于血管内皮层，白细胞渗出内皮屏障并通过化学趋化感测和直接移行移向组织。达到炎症部位，它们摄取（吞噬作用）入侵的微生物，通过降解或在所谓的“呼吸爆发”中通过NADPH氧化酶产生的ROS来破坏[65]。

RhoGRPases的活性是在白细胞活化过程中由很多受体刺激产生，包括化学诱导受体，细胞因子受体，吞噬细胞颗粒摄取受体和生长因子受体[5]。TLRs在白细胞对病原体的固有反应中有很重要的作用[1]。同样，近来的研究表明RhoGTPases是TLR信号系统中的重要因子[6-9]，比如，人单核THP-1细胞系中TLR2的刺激能引起一个信号途径，其中包括Rac1和PI3K结合到TLR2细胞质结构域。Rac的激活需要依赖于PI3K-激活的Akt来诱导产生p65/RelA翻译复合物，最终导致核因子NF-kB不依赖于增强子IkBα而被激活。

同样，Rac1活性对上皮细胞中TLR4-激发的HIV-LTR翻译元件的处理是必要的[7]。巨噬细胞中信号的产生导致通过TLR9的翻译，该过程依赖于Rac鸟嘌啉核苷酸交换因子（GEF）Vav1，也有可能依赖于Rac活性[11]。RhoA也显示能被激活，并且对通过人单核细胞TLR4[8]和TLR2[9]途径中的脂多糖调节的促炎性细胞因子的合成是必要的。RhoA刺激非典型蛋白激酶C诱导p65/RelA在Ser311位点的磷酸化，这个位点对调节RelA和CREB-结合蛋白的相互作用很关键。

总之，这些研究表明，RhoGTPases提供了一个在固有免疫反应系统中调节NF-κB翻译活性的替代途径。除此之外，TLRs调节RhoGTPase也许与TLR与白细胞对病原体反应中诱导形成ROS的结合及细胞骨架改变的报告能力有关。

从血液中吸收嗜中性粒细胞在固有免疫反应系统针对入侵病原体的反应中是关键的一步。事实上，嗜中性粒细胞是典型的趋化性细胞。在化学诱导反应信号作用下，运动速度可达30um/min。作为调节因子以及肌动蛋白和微管骨架之间运动和黏附的协调因子，很自然RhoGTPase在白细胞的运动反应中很关键，也许是唯一的作用（Figure2）。这些活动由持续增长的RhoGTPase效应分子调节，其中一些分子，比如Wiskott-Aldrichsyndromeprotein(WASP)，首先在造血细胞中发现[12]。白细胞也是独特的，因为它们含有Rac1和Rac2（人嗜中性粒细胞中Rac2是主要的），Rac2异构物在非造血细胞中没有找到。现有的Rac2敲除小鼠中的证据表明，它是白细胞趋化运动的关键因素。

Figure2RhoGTP调节的趋化作用。图示白细胞在化学趋化反应中的多个步骤。Cdc42（也许是Rac1）感测到化学趋化因子梯度和细胞骨架极化的机制。膜突起的过程由Rac2所调节，并与肌动蛋白纤维聚合有关，它通过拉长已存在和新生成核纤维而发生。在化学趋化性中，人嗜中性粒细胞的Rac活性在时间和空间调节方式上有改变，这种位点活性由化学诱变剂，比如fMLF所激活，使其黏附于细胞。在移动反应中，Rac2活性的动力学改变能调整F-肌动蛋白的合成。Rac2的活性在趋化性嗜中性粒细胞的背部存在，而在显性失活Rac2变种后，能抑制尾部收缩。因此，看起来Rac2与尾部收缩和前导边缘伸展反应相一致。Bourne和他的同事提出，Rac除了有调节“向前”信号外，也与通过Rho-依赖机制产生的“向后”信号有关。向后信号与白细胞极化及非对称性化学趋化敏感性有关。通过Rho激酶发生作用的Rho控制肌球蛋白-II-依赖的收缩过程。在化学趋化和尾部反应中，这能够帮助细胞保持单独的前导边缘。

Cdc42在白细胞中是遗传缺失的，但是利用显性失活突变方法抑制Cdc42的活性并不能阻止每秒内白细胞的迁移。然而，细胞既没有极化也没有直接向产生化学趋化因子刺激的方向运动，而是随机伸展出薄层，并且持续向四周伸出[13，14]。这些数据和其它数据表明Cdc42对感测化学诱导剂梯度，细胞极化性和保持前导边缘是必须的。这些活性的分子机制，特别是在白细胞中，还不清楚，。

Lietal.[15]发现了一个通路，Cdc42通过效应蛋白PAK1和调节性GEFPIXα结合形成的复合物而被活化。他们提出化学趋化物诱导βγ亚单位的释放（来自于上游的异三聚体Gi蛋白）后结合于PAk1并在前导边缘形成三元复合物，接着，PIXα活化Cdc42反过来活化PAK1来调节Cdc42的活动。与这一切调节反应有关的生化基础是由Cerione和他的同事提出的[16]。

显性失活的Rac1和Rac2构成了抑制集落刺激因子对巨噬细胞系移动的活化[13]，同时，也抑制了嗜中性粒细胞和嗜中性粒细胞样的细胞系向着化学趋化物直接移动。人们发现有一个患者可以自己发生显性失活的Rac的突变（Asp57-Asn）[18，19]。从此，人们开始重视Rac2在人类嗜中性粒细胞化学趋化性功能中的重要性。这个病人患有严重的复发性感染，并且嗜中性粒细胞移动性明显下降[18-20]。这好像是第一例由于RhoGTPase突变产生的人类疾病。

与这项研究结果相反，人们利用构建显性失活的Rac，认为它也许能够阻隔对多种RhoGTPases有作用的GEFs。对Rac1和Rac2敲除小鼠的发育的研究能够使人们解释Rac异构体中每一个成员对白细胞趋化性的影响。比如，与患曲霉病的正常小鼠相比，Rac2-/-小鼠的腹膜渗出物减少，而死亡率上升[21]。Rac2-/-嗜中性粒细胞与同窝仔鼠相比较，针对化学诱导物（fMLF，C5α和LTB4）的反应性大大下降。鼠科动物的嗜中性粒细胞表达高水平的Rac1[22]，而在人类嗜中性粒细胞中高表达的是Rac2。Cuetal.[23]报道从Rac1-/-小鼠的造血前体细胞中分化出来的嗜中性粒细胞没有趋化性缺陷，但是，在Rac2-/-小鼠中细胞的趋化性明显下降，然而，在Rac1-/-Rac2-/-双敲除细胞内，细胞趋化性缺陷明显增强。当把Rac转导入Rac2-/-小鼠的骨髓时，人们发现髓分化出的嗜中性粒细胞中是Rac2而不是Rac1能恢复趋化性。这一现象支持了上面的那个试验结果。

小鼠患腹膜炎时，Rac2对巨噬细胞的积累时必须的[25]，Rac-/-小鼠的巨噬细胞在细胞扩散和膜生皱方面有缺陷，但是在体外试验中，巨噬细胞移动和趋化性正常[26]。然而，据报道，趋化因子RANTES（即CCL5）诱导巨噬细胞直接移动时依赖于Rac1[27]。GLongaueretal.[28]观察到，选择性敲除Rac1的骨髓细胞能适度抑制骨髓分化出的白细胞对fMLF的化学趋化反应。他们接着又报道缺失Rac1会影响白细胞在不同浓度的化学趋化剂中的感测和定位能力，而Rac2-/-细胞定位正常但不能有效移动[29]。这些与Rac1调节PtdIns（3，4，5）P3的形成有关，也与在前导边缘Akt活性有关（Figure2）。白细胞极化的感测和调节能力常规上都归因于Cdc42（见上），这暗示了情况远比以前所描述的复杂，因为Cdc42的活性在Rac1-/-小鼠中没有改变。

白细胞移动中[13，30，31]尾部的缩进与肌球蛋白-II-调节的收缩和黏附有关，而肌球蛋白-II的这个作用需要Rho的活性，白细胞的移动是通过一条信号通路而引发的，其中至少包括了Rho激酶的作用。这些激酶能使肌球蛋白的调节轻链在它关键的Ser19位点上发生磷酸化，并且也能阻止肌球蛋白磷酸化（也发生在Ser19上），因此，就升高了肌球蛋白ATP酶活性和可收缩性。

在fMLF刺激分化所得的HL60细胞中，RhoA被激活的机制是在前导边缘对抗Rac2依赖的纤维肌动蛋白的合成[32]。因此，RhoA（假定是已激活的RhoA）对刺激HL60细胞有重要作用，它能够通过限制细胞前端的伪足的伸展来稳定细胞的极性。fMLF诱导RhoA的激活可以被显性失活的各类Gα12和Gα13所抑制，这表明这些异三聚体G蛋白也许能通过RhoGEFs来调节RhoA的活性。G12和G13的出现和活化是否需要嗜中性粒细胞的化学趋化剂受体还不清楚。

通过吞噬作用来吞噬微生物使固有免疫系统中嗜中性粒细胞，巨噬细胞和其它吞噬白细胞的重要功能。吞噬作用要求在吞噬目标的周围有高度规则排列和定位的肌动蛋白多聚体的聚合物[33-34]。RhoGTPases对调节肌动蛋白重排是必须的，而肌动蛋白重排又能调节吞噬细胞吞噬颗粒；事实上，以Rac的活性形式为目标能够诱导吞噬细胞的反应[35]。吞噬作用由Fc受体（FcR）所调节，说明它需要Rac和Cdc42，但是不需要Rho[36,25]。相反，补体受体调节的颗粒吞噬好像需要Rho，但不需要Rac和Cdc42。那么，可以想到，这两种吞噬过程中肌动蛋白形成结构上不同的聚合物也就有不用的颗粒吞噬机制[33，36]。

最近的工作提供了很多关于RhoGTPase在FcR调节的吞噬过程中的动力学细节。Grinstein和他的同事[34]的研究结果表明带有绿色荧光蛋白的肌动蛋白在颗粒接触位点不断积累，并且在吞噬泡周围的伪足中出现。当吞噬体封闭时，即伪足相遇和融合时，F-肌动蛋白瞬时包围在整个吞噬体的周围。在这个阶段，肌动蛋白不对称解离，这个过程开始于吞噬体的基底，结束于持续存在于内化的吞噬体和质膜之间的肌动蛋白帽的溶解。

令人吃惊的是，分析用黄色荧光蛋白标记的PAK1中p21-结合域（PBD）后发现，肌动蛋白的解聚与Rac和Cdc42活性缺失无关[34]。GTPase活性最先由出芽的伪足激活，最后伪足包裹整个吞噬体；然而，GRPase的灭活也发生在吞噬体的周围，与肌动蛋白分解无关。甚至诱导吞噬泡形成的活性Rac1也不能够保持F-肌动蛋白。Grinstein和他的同事[34]的研究结果表明：肌动蛋白降解物与吞噬体膜上PtdIns（4，5）P2的消失有密切关系。

Hoppe和Swanson[37]详细检测了Cdc42，Rac1和Rac2在FcR-调节的吞噬作用中的活性。利用PAK1PBD，他们确定了GTPase激活的两个阶段：首先是肌动蛋白在伸展的伪足中聚在一起，其次，包括了在伪足的肌动蛋白富集区之后占主要的但却是瞬时存在的穗状活性结构，它主要发生在吞噬泡的闭合阶段。通过应用先进的荧光共振能量转移因子依赖的成像方式来定位和定量激活的单个GTPases。Cdc42，Rac1和Rac2在激活中的作用可以确定（Figure3）。Cdc42的激活发生得早，更易在伪足伸展的尖端发生。相反，Rac1的激活发生在吞噬体杯周围，活性可持续到吞噬体封闭。在封闭期间，活性达到高峰。在吞噬体形成和封闭中均发生Rac2激活。

Scottetal.的研究中发现，Hoppe和Swanson观察到肌动蛋白在PBD这个位点瞬时升高之前，在伪足中消失。这些发现与以下的理念相一致，即Rac1和Rac2与效应分子作用，调节这些事件而不是在吞噬过程的这个阶段的肌动蛋白运动，可能包括针对吞噬体闭合与通过NADPH过氧化物酶产生的ROS产物所必须的收缩运动。利用针对嗜中性粒细胞功能的成像方法，比如吞噬作用和化学趋化性[17]为理解RhoGTPases调节固有免疫反应的分子机制提供了一个基础框架。

Figure3RhoGTPase的位置活性在吞噬作用中由FcR调节。图示在IgG致敏的绵羊红细胞的吞噬作用中，RhoGTPase的位置活性与巨噬细胞膜运动的联系。

在最上面表示的时间是，红细胞结合于巨噬细胞以后的时间，活性肌动蛋白用黄色显示，活性Cdc42用红色显示，活性Rac1用蓝色显示，活性Ra

在固有免疫反应中，吞噬细胞的一个重要功能是能产生超氧化物酶和通过膜结合NADPH过氧化物酶而产生ROS（Figure4）[4]。这个多成份酶是用的来自细胞内NADPH的电子产生超氧阴离子，接着形成歧化物，分解形成H2O2和ROS，用来抵抗病原体。有明显证据表明，在慢性肉芽肿中ROS针对宿主防御的重要性。NADPH氧化酶基因缺失可导致固有免疫的无法修复。感染个体不能产生足够水平的ROS，就容易患复发性细菌、真菌感染。相反，不足或者过量的NADPH氧化酶活性在炎性组织损伤的发病机理中有重要作用，它们对多重急性或慢性炎症疾病有重要影响。

Rac2是人嗜中性粒细胞中重要的调节性异构体，是NADPH氧化酶得必须成份（reviewedinRefs38，39）。Rac2-/-小鼠嗜中性粒细胞[21，40]和巨噬细胞在氟波醇酯，化学趋化剂或FcγR刺激后，会减少或消失，而Rac1缺失鼠嗜中性粒细胞与氟波醇酯PMA或化学趋化剂fMLF反应下并没有ROS产物的减少[23，28]。相反，人单核细胞好像能利用Rac1来调节NADPH氧化酶，它依赖于刺激的起始[41，25]。

NADPH氧化酶激活的最新研究表明，化学趋化剂黏附于嗜中性粒细胞后，，Rac2激活通过了一条Vav1-依赖途径，这是此激活过程的关键调节点[42，43]。ROS形成过程中有Vav1参与，这一结论在Vav1敲除小鼠中已被证实[44]。因为，正常生理条件下，嗜中性粒细胞在组织中移动，在细菌趋化剂作用下会有黏附作用。这些资料证实Rac2在体内固有免疫反应中是作为重要的分子开关来调节ROS形成的。

在嗜中性粒细胞活化过程中，Rac2从它的与一个GDP解离抑制因子结合的细胞溶液复合物中解离出来后被膜连接的GEF所活化[46]，通过不依赖p47phox–p67phox复合物，但是却与p47phox–p67phox复合物转膜相一致的机制合成定位于膜的NADPH氧化物[47-49]。现在，已经提出以Rac2为介质调节的合成膜NADPH氧化酶有关的3个分子模型[38，具体讨论以后继续]。这些模型的区别在于是否把Rac2看成是唯一的供体，作用于p67phox的活性结构域，或者是否把Rac本身在细胞色素b中作为调节电子转移反应的重要角色。

在最近的模型中[50]，Rac2调节的两个步骤，包括在细胞色素b中，电子从NADPH到分子氧（Figure4）。除此之外，第一步反应（电子从NADPH到核黄素腺嘌啉双核苷酸（FAD）），要求Rac2从p67phox中分离，但是，在第二步反应中（电子从FAD到血红素，再到分子氧），Rac2必须与p67phox反应。认为通过Rac2的插入结构域直接与细胞色素b反应来调节第一步反应，并且，插入结构域依赖于Rac2的结合来纯化细胞色素b，这一点已被证实[50，51]。Rac2的激活要求有p47phox和p67phox的转移到膜来黏附白细胞[42]。这也支持了这一观点即Rac2对活化NADPH氧化酶中有直接作用。

Figure4人巨噬细胞的NADPH氧化酶。吞噬白细胞（PMN）的NADPH氧化酶以NADPH为底物催化氧的一个电子反应产生超氧化物阴离子。当巨噬细胞通过可溶性化学诱变剂、化学激酶或者是吞噬颗粒所激活，细胞质成份（Rac2，p47phox，p67phox）合成膜有关的细胞色素b来形成活化酶。细胞色素b由两个亚基，gp91phox（Nox2）和p22phox，它含有NADPH结合位点；两个血红素家族；和结合的核黄素（FAD）。这个复合物的形成要使电子流经两步：从NADPH到FAD（第一步），从FAD到细胞色素b的血红素亚基，它能减少分子氧的形成超氧阴离子（第二步）。P47phox是一个调节供体蛋白直接使p67phox合成功能性氧化酶复合物，而p67phox需要酶活性[4]。p67phox的一个活性结构域（氨基酸199-210）看起来直接与细胞色素b反应来调节电子的转移从NADPH到核黄素结合的细胞色素b。在p67phox结合的Rac2开关I结构域的氨基末端重复出现四肽，而Rac2的插入结构域与细胞色素b反应[50，51]。RacGTPase诱导NADPH氧化酶活性并且与p47phox-p67phox复合物的移动一致。

最近有研究表明与Rac-有关的GTPaseCdc42通过插入区域与Rac2竞争性结合细胞色素b。这个插入区域通过形成无功能NADPH氧化酶复合物来抑制ROS的产生[51]。Rac2和Cdc42在嗜中性粒细胞受到fMLM刺激的反应早期被活化[52]。通过引入WASP的CRIB结构域特异性使Cdc42失活，能在人嗜中性粒细胞中诱导fMLF刺激产生的氧化剂增加3倍以上，这与已存在的抵抗ROS产物的Cdc42相一致。

Cdc42也许是白细胞组织移行中使ROS量减少的主要调节物。还有一种可能，Cdc42也许能推迟ROS的产生，直到肌动蛋白的重新组装开始而形成吞噬杯及细菌摄入的完成。这种推迟与氧化剂在细菌摄入后形成有效的杀菌作用是一致的（见上）。显而易见，一些细菌能分泌毒性因子影响Rac和Cdc42的活性使固有免疫反应杀灭入侵细菌[53]；由细菌调节的Cdc42活性会导致ROS形成的抑制，因此，这就可以把细菌的活动限制在感染细胞内。

在以上的讨论中，很明显Rac1和Rac2在白细胞的固有免疫反应功能中有独特的调节活性（Box2）。出人意料的是，这些蛋白有92％的一致性，有相似的效应结构域（SwitchI，residues26-45），提供了与GEFs和下游蛋白目标反应的关键位点。大部分的不同序列（192残基中有15个）集中在羧基（C）-末端（183-188残基），紧邻异戍烯半胱氨酸残基成为膜插入媒介。而在多碱基结构域中Rac1有6个连续的基本残基（KKRKRK），Rac2只有3个基本碱基散布于天然氨基酸中（RQQKRA）。

此外，Rac1和Rac2在体外有能力与各种生物效应分子反应，并且，很多体内检测也得到同样的效果（尽管相对亲和力不同）。事实上，就像以上所显示的，人单核细胞能利用Rac1而不能利用Rac2来调节NADPH氧化酶。这些暗示，这两种蛋白在调节下游的NADPH氧化酶的蛋白靶点的能力上是相似的。但是，两种Rac异构体有什么不同可以使它们分别调节趋化性，NADPH氧化酶，黏附和发育，还不得而知。

各种各样的研究表明，人嗜中性粒细胞中Rac1只有Rac2的1/40[47，48]-1/4[22]。两种异构物在鼠嗜中性粒细胞中几乎一样[22]，然而，人单核细胞中90％的Rac都是Rac1[41]。Filippietal.[54]和Yamauchietal.[24]针对鼠基因组研究结果分析得出，大体上，Rac1和Rac2不同的生物学活性并不是简单的由Rac下降而产生的。因此，这才是Rac1和Rac2在调节和/或功能上的不同。

产生不同的一个可能性是异构体在白细胞中存在于不用部位。如上所示，Rac1的C末端含多价阳离子的多碱基结构域，这在Rac2中是不存在的。各种各样的研究表明，多碱基结构域在膜上以非白细胞上的GTPases为靶点，现已证明细胞膜下有Rac1和Rac2，但它们的定位不同[e.g.seeRef.55]。Rac1和Rac2结合成为细胞质复合物与GDI存在于静止的嗜中性粒细胞中。据报道，在细胞活化时它们转移进入细胞质膜。然而，Filippietal.观察到，Rac1和Rac2在鼠嗜中性粒细胞中的亚细胞分布是不同的[54]。这些作者报道称，Rac1主要从细胞质转移到细胞边缘，这个地方有明显的F-肌动蛋白重叠。Rac2从细胞质和核周围池分布到细胞周围，在这里，很少有F-肌动蛋白重叠。人们观察到Rac1和Rac2的定位与生物学活性之间没有直接联系，特别是因为Rac2在功能上需要肌动蛋白多聚物和化学诱变剂，然而，Filippietal.[54]观察到Rac1而不是Rac2与周围的F-肌动蛋白有关。

Filippietal.[54]和Yamauchietal.[24]准确证明Rac2的多碱基区域对NADPH氧化酶的调节有关。然而，Yamauchietal.发现这一区域对抑制恢复趋化作用是有用的。而Filippietal.报道称，在150号位的Rac2-特异性的天冬氨酸残基也对恢复趋化作用有抑制效应。Filippietal.也提到Asp150对Rac2特异性定位于F-肌动蛋白帽的前部边缘。很难确定Asp150与Rac的功能是否有直接联系，因为Asp150突变后对Rac2与GDI或GEFs的反应有何效应没有得到解释。GDI和GEFs对GTPase的活性和定位调节很关键。此外，Gardineretal.指出Rac活动的定位比初级人类嗜中性粒细胞激活后总蛋白的分布要受到更多的限制。Asp150突变效应对下游Rac2效应分子的调节不能被忽视（见下）。

成熟的有免疫原性的免疫细胞的形成要求在骨髓（造血细胞和B细胞）和胸腺中（T细胞）中发生很多步骤。免疫细胞成熟的各个阶段要求由细胞黏附，不同生长因子和细胞因子的刺激使其增殖和产生活化信号。RhoGTPases在调节免疫细胞分化方面有重要作用。很多干扰RhoGTPase功能的效应来自RhoGTPase调节肌球蛋白骨架和普通细胞的黏附。因此，干扰信号的转导途径对发育很关键。

研究缺失Rac2的小鼠和在一定条件下敲除Rac1的小鼠（因为Rac1缺失对胚胎细胞是致命的）发现，Rac1和Rac2对造血白细胞发育有补充作用[23]。Rac1缺失阻止来自造血功能被修复的模型的造血干细胞或前体细胞（HSC/HPCs）的发育。这一过程依赖于黏附和增殖。Rac1和Rac2的缺失导致骨髓前体细胞不能形成外周循环细胞，这是由于黏附于细胞外基质的这类细胞的下降。在Rac2-/-小鼠中Cdc42活性的代偿性升高导致了HSC/HPC活力的提升[67]。在Rac1-/-和Rac1-/-Rac2-/-HSC/HPCs中，由生长因子刺激而产生的细胞增长也能降低。它们与周期蛋白D1的磷酸化下降和细胞外周信号调节激酶的下降有关。同时，周期蛋白依赖的激酶抑制KIP1。生长因子刺激后Rac2-/-易凋亡，这与Akt活性的抑制有关。这些现象表明，Rac1与细胞周期的调节有关，而Rac2主要调节细胞的存活反应，此外，Rac2-/-小鼠的肥大细胞不能表达多种基因，包括编码小鼠肥大细胞的蛋白酶7[68]。

Rac1和Rac2有不同的生物学活性的另一个原因也许与它们被GEFs调节的不同有关。白细胞中Rac的活性好像与几种RacGEFs有关，包括Tiaml[56,]，Prexl[57]，Vav1[42-44]，PIX[15]和DOCK2[58]。对这些GEFs调节Rac1和Rac2中可能的不同没有足够的检测。虽然Rac2在体外更易被Tiam1的GEF结构域激活[59]，而在体内，它由Vav1激活[60]。甚至，虽然Rac1和Rac2的转换I区域相似，但是，分叉残基的长排结构效应导致了GEFs的不同的结合或产生下游效应因子[61]。生理分析指出，Rac2的开关I结构域和插入机构域区域的变化少，这与不同的调节性质有关系[59]。有人提出，GEFs也许能调节Rac在时间空间上的激活，以及与下游GTPases结合。因此，可利用易感性的不同来区分RacGEFs，它也许对Rac1和Rac2特异性信号有重要作用。

据报道Rac1和Rac2的C末端多聚碱基区域与不同的效应分子蛋白结合。由于它们多碱基结构域的不同，与Rac2相比，Rac1结合和激活Pak1更有效[62]，它们与磷酸化5-激酶和供体Crk反应也相似[63]。Rac1能通过它的多价电荷多聚碱基结构域而形成低聚物[64]，低聚物能调节效应分子的反应核活性，而Rac2就缺乏这个能力。由Rac1-和Rac2-反应蛋白引起的Rho和Cdc42活性上调和下调的不同也很大程度上影响生物反应的结果。

结论：

近来，对选择性敲除Rac1和Rac2的小鼠模型的发展使我们对GTPase在固有免疫细胞功能和调节方面的特异性作用有很好的了解。选择性缺失Rac1和Rac2后人们发现这些非常相近的异构物在生理状态下有很不相同的功能。这种不同依赖于基本的活性的表达，或显性失活的Rac突变，可能由于这些GTPase和各种GEFs，GTPase－活性蛋白（GAP）和/或效应蛋白的重叠反应。相反，利用敲除小鼠可以将Rac异构体的每个成员的功能都研究清楚。此外，基因靶项小鼠还可以针对在生理状态下造血和血液功能的研究模型。

当然，利用这些模型系统必须小心，特别是从单个小鼠中所得的白细胞而做研究后，所做的不同结论。任何对观察到的表现型所做的解释必须结合针对蛋白和蛋白反应中详细的生化分析，和由GTPase水平变化所产生的效应及其它信号成份的集中变化。来自于这些模型的白细胞（c.f.分析的直接从基因敲除小鼠中得来细胞，与分析直接从基因敲除小鼠的骨髓前体细胞在细胞因子诱导下分化而来白细胞相比），可能在不同的研究中会得出相矛盾的结果。除此之外，根据GTPases功能采用不同的技术，对白细胞的处理，或者使用不同衡量白细胞功能的检测标准均能影响试验结果。

很明显，一个很大的进步是，我们了解了在固有免疫反应中吞噬白细胞调节过程中RhoGTPase功能的分子基础。然而，挑战还是存在的。分子机制包括感测化学趋化剂梯度，保持极性运动和肌动蛋白肌球蛋白的动力学以及由RhoGTPases调节的微管骨架动力学。这些仍然需要解释。RhoGTPase信号在吞噬作用中的细节和摄取的机制是如何发挥作用的，颗粒物的分泌，ROS的产生等这些问题仍需要研究。Rac对调节NADPH氧化酶活性的特异性功能已被解释，并应用到NADPH氧化酶在非吞噬细胞中帮助ROS产生过程的理解中。

RhoGTPases出乎预料的一个角色是调节造血细胞的发育和对突变新的位点做进一步观察。此外，RhoGTPases是如何调节固有免疫系统对感染性病原体的反应还不知道，尤其是在当今世界中，生物恐怖尤为引人注目。在不久的将来，利用缺失特异性RhoGTPases鼠模型和新的生物化学和生物物理方法，能够使人们很好地分析这些GTPases在调节固有免疫反应中的活动。

细胞的自然更新是如何实现的？

通过有丝分裂方式实现。

细胞的凋亡和干细胞的分裂是始终保持一致的，凋亡了多少细胞，就会分裂多少新细胞。凋亡的细胞会释放信号通知只有在附近的干细胞启动分裂分化。

研究发现，当果蝇中肠上皮细胞开始凋亡，凋亡细胞表面的E-钙粘素（E-cadherin，E-cad）的蛋白逐渐丢失，使一种表皮生长因子的蛋白酶rhomboid（rho）表达升高，表皮生长因子分泌增加，激活干细胞的表皮生长因子受体（Egfr），促进干细胞的分裂；反之当凋亡停止，E-cad-rho-Egfr通路就会抑制干细胞分裂。

原核和真核生物转录终止有什么区别呢？谢谢

真核生物先在细胞核转录后，在细胞质进行翻译，原核生物转录和翻译都在细胞质进行，而且可以边转录边翻译。

肺动脉高压的治疗展望

虽然上世纪90年代肺动脉高压机的研究取得了明显的进步，引起了肺动脉高压靶向治疗的革命，但部分肺动脉高压患者经过治疗效果不佳甚至愈后仍较差，因此我们要进上步改进现在的治疗策略并寻找新的病因治疗途径，基于内皮细胞受损与功能失凋和平滑肺细胞增殖在肺动脉高压发生和发展中的作用，未来肺动脉高压的治疗靶点应该与内皮细胞和平滑肌细胞的功能有关。

1、5-羟色胺受体和运输体功能

5-羟色胺有促进血管收缩和促进细胞有丝分裂的作用，被认为可能是肺动脉高压致病因素之一[41]，最近研究发现肺动脉高压患者5-羟色胺受体上调，因此5-羟色胺受体阻断剂可能是一个新的治疗方法；5-羟色胺运输体功能是将5-羟色胺运输到细胞内，研究发现肺动脉高压患者5-羟色胺运输体也出现上调[42]，下调5-羟色胺运输体的*物如5-羟色胺再摄取抑制剂，可能对肺动脉高压有治疗作用。

血管活性肠多肽（vasoactiveintestinalpolypeptide，VIP）由多种细胞分泌，具有抗细胞增殖的作用，也是一种具有血管舒张作用的神经肽，特发性肺动脉高压（IPAH）患者血管活性肠多肽不足，BrownJH等报道8例IPAH患者在应用血管活性肠多肽200ug/d吸入后临床症状和血流动力学指标明显改善[43]。血管活性肠多肽可能能用于IPAH患者的治疗。

Rho，即Ras同源物，于1985年在研究雨虎的Ras相关基因中获得，Rho家族GTP酶是Ras单体GTP酶超家族的一员，Rho通过激活下游的Rho激酶调节细胞的多种生物学行为和功能，包括收缩、黏附、迁移、增殖、凋亡、基因表达等[44.45.46.47]。Rho激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成，接受Rho转导的活化信号，发生多个氨基酸位点的磷酸化而激活，并介导下游一系列磷酸化/脱磷酸化反应，Rho/Rho激酶信号通路关键信号分子包括RhoGTP酶、Rho激酶和肌球蛋白轻链磷酸酶（myosinlightchainphosphatase，MLCP），下游靶分子包括肌球蛋白轻链磷酸酶、肌球蛋白、ERM家族蛋白、内收蛋白及LIM激酶等，MLCP是第一个被确定的Rho激酶的底物，也是最主要的底物，活化的Rho激酶对MLCP的肌动蛋白结合亚基（myosin-bindingsubunit，MBS）进行磷酸化修饰，使MLCP失活，失活的MLCP不能将肌动蛋白轻链（myosinlightchain，MLC）脱磷酸化，MLC磷酸化水平增高，肌动-肌球蛋白交联增加，导致肌动蛋白微丝骨架收缩与聚合[48.49]。

Rho激酶能介导低氧诱导的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达降低，使NO生成减少，Rho激酶抑制剂法舒地尔或Y-27632能降低Rho激酶活性，抑制血管的收缩[50]。肺动脉高压患者吸入法舒地尔能显著减轻肺血管抵抗，但肺动脉压降低不明显[51]，静脉注射法舒地尔不但能显著减轻肺血管阻力，而且能显著降低肺动脉压，增加心脏指数，体循环动脉压降低幅度很小，机制可能是通过抑制Rho/Rho激酶信号通路,增加eNOS表达，从而改善内皮依赖性的血管舒张，抑制肺动脉平滑肌细胞增殖并促进其凋亡[52]。因此，Rho/Rho激酶信号通路可能参与多种原因引起的肺动脉高压的形成过程，Rho/Rho激酶抑制剂可能能治疗肺动脉高压。

无法控制的血管重构是肺动脉高压的特征性表现，单克隆样增生可见于IPAH的丛样病变，细胞的增长速度和方式类似恶性肿瘤，最近的研究显示血小板衍生生长因子在肺动脉高压肺血管重构的发生和发展中起着重要的作用[53],2005年GhofraniHA等首次在新英格兰杂志上报道一例家族性肺动脉高压患者联合应用抗肺动脉高压*物疗效不佳，尝试应用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（抗细胞增殖*）200mg每天治疗3个月后肺血管阻力明显降低，心指数和运动耐量明显改善，未见明显的副作用[54]。其后不断有伊马替尼治疗肺动脉高压的动物实验和病例报告[55.56.57]，抗细胞增殖*可能是治疗重度肺动脉高压一个新途径。

β-羟基-β-甲基戊二酸单酰CoA（HMG-CoA）还原酶抑制剂具有不依赖降脂作用调节的血管生理、对抗炎症和增殖性血管病变等作用，KaoPN等2005年报道了口服HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效，一共选择了l2例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压病人，在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗，随访1-3年，结果死亡4例，存活l2例，绝大多数病人6分钟步行试验距离增加，右心室压下降，心排量增加，疾病进展减缓，预后改善。辛伐他汀治疗肺动脉高压已被初步证实有效，可能有较好的应用前景[58]。LaudiS等研究发现野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠经10mg/d阿托伐他汀治疗28天后，右心室压力、右心室壁肥厚和血管重构较对照组明显降低，5-羟色胺表达降低，阿托伐他汀的治疗效应和5-羟色胺表达降低相关联[59]。LiM等研究发现辛伐他汀能通过抑制肺血管平滑肌细胞Rho/Rho激酶途径减少血管素张素诱发的基质金属蛋白酶和内皮素-1的释放，提示辛伐他汀能减轻肺血管的重构[60]。SatohK等研究发现普伐他汀能够通过抑制基质细胞衍生因子-1/趋化因子CXC受体4（SDF-1/CXCR4）和细胞粘附分子-1/CD18（ICAM-1/CD18）途径减少骨髓衍生的祖细胞迁移和种植从而改善低氧诱导的肺动脉高压[61]。BarretoAC等60名肺动脉高压患者随机分为罗苏伐他汀他汀10mg/d治疗组和安慰剂治疗组，发现治疗组1、3和6个月时血浆P-选择蛋白较对照组明显降低，P-选择蛋白在炎症和血栓形成中起着重要的作用，因此罗苏伐他汀能通降低P-选择蛋白作用于肺动脉高压的病理生理学过程[62]。

内皮细胞受损在肺动脉高压中的发生和发展中起重要作用，ZhaoYD等研究发现向肺动脉高压动物模型中注入内皮祖细胞可以减少肺血管的受损，特别是在这些细胞中转染了能将精氨酸前体转化为一氧化氮的一氧化氮合酶时效果更为明显[63]。

在肺动脉高压形成过程中，以下三种途径起着重要的作用：1、花生四烯酸途径：导致PGI2降低，TXA2升高，引起血管平滑肌细胞收缩；2、NO途径：NO合成减少，cGMP水平降低，平滑肌细胞收缩；3、内皮素途径：引起平滑肌细胞收缩。目前分别针对这几条途径研发出的新*物如前列环素类似物，5型磷酸二酯酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂等*物，已相继在临床上应用，肺动脉高压患者的生活质量和预后明显改善，但是仍有部分患者在接受单*治疗后症状恶化，或由于*物副作用难以耐受治疗。联合*物治疗通过不同的机制起作用，减小给*的剂量，减轻剂量过大引起的不良反应和副作用，*物联合治疗虽然有效，但是花费巨大。目前治疗肺动脉高压的新*物还在进一步研究，研究方向包括：5-羟色胺再摄取抑制剂、血管活性肠多肽、Rho激酶抑制剂、生长因子抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、细胞与基因学治疗和免疫调节剂等,有望研发出针对肺动脉高压的病因的靶向治疗*物。

Rho激酶抑制剂可逆转靶向抗肿瘤*物阿帕替尼所致的血压升高 - 知乎

心血管疾病和肿瘤是全世界范围内导致死亡的两大主要病因，随着新型抗肿瘤*物的应用，使肿瘤患者寿命显著延长，而随着人口老龄化的出现，肿瘤与心血管疾病合并存在的情况日益普遍，另一方面，部分抗肿瘤*物可导致心血管系统损害，从而使肿瘤患者心血管疾病患病率升高，因此，心血管疾病已成为肿瘤幸存者远期死亡的主要原因。

血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤生长和转移中起关键作用，该通路小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显示出良好的抗肿瘤作用，但其导致*物相关性高血压的发生率高达11~45%，血压升高不仅会导致抗肿瘤治疗的中断，还会加剧心血管事件的发生。该类型高血压的发病机制尚不明确，目前的降压*物均缺乏有力证据，患者常因为难以控制的高血压而被迫停*。

近期兰州大学第二医院余静教授团队在JournalofHypertension杂志上发表了一项研究，通过动物实验评估不同剂量阿帕替尼对大鼠血压的作用及是否伴随Rho/Rho激酶（ROCK）信号通路的激活，并在此基础上给予ROCK通路抑制剂Y27632，验证其是否可抑制阿帕替尼所致的血压升高及血管重构，从而为该类型高血压的防治及*物研发提供理论依据。

研究发现无论30mg/kg∙d还是15mg/kg∙d阿帕替尼均可致血压在干预第6天开始即出现迅速的血压升高，且表现为SBP、DBP及MBP均显著升高，但于干预第12天时达到平台期，干预第15天与第12天SBP、DBP及MBP均无显著差异。叠加给予Y27632可使30mg/kg∙d组大鼠MBP增幅下降（ΔΔMBP）17.3±3.0mmHg，下降率64.6%（p<0.001)，而15mg/kg∙d组ΔΔMBP15.5±2.1mmHg，下降率69.6%（p<0.001)。此过程伴随中段主动脉RhoA及ROCKⅡmRNA及蛋白水平的升高（p<0.001），且30mg/kg∙d组更为明显，而ROCKⅠmRNA及蛋白水平则无显著改变（图1）。

RhoA为一类三磷酸鸟苷酸环化酶（GTPase），在与三磷酸鸟苷酸（guanosinetriphosphate,GTP）结合的活化状态或与二磷酸鸟苷酸（guanosinediphosphate,GDP）结合的失活状态之间循环，RhoA与GTP结合后，通过多个下游效应因子交互作用而介导血压调节功能，其中最重要且研究最多的效应因子即为ROCK，包括两个亚型ROCK1和ROCK2，虽然两者具有高度同源性，但仍有研究发现仅ROCKⅡ可直接与肌球蛋白结合亚基（myosinbindingsubunit,MBS）的肌球蛋白轻链磷酸酶（myosinlightchainphosphatase,MLCP）相结合，从而在血管平滑肌细胞的收缩中发挥重要作用，ROCKⅠ则无此特性。ROCKⅡ激活可剂量依赖性地抑制MLCP活性，导致肌球蛋白轻链磷酸化，从而增强血管平滑肌收缩，导致血压升高。

检测中段主动脉壁MLCP蛋白表达，发现无论是30mg/kg∙d还是15mg/kg∙d阿帕替尼均可使MLCP表达均较对照组显著下降，且呈现出剂量依赖性，即高剂量阿帕替尼组下降更为明显，叠加给予Y27632可使其表达得以逆转。同时，阿帕替尼组eNOSmRNA水平较对照组明显下降，但内皮素受体A（endothelinreceptorA,ETA）蛋白表达及血清ET-1水平显著升高，胶原蛋白Ⅰ表达水平亦显著升高，上述改变均可被Y27632逆转（图2）。

图3中段主动脉血管壁组织学检查。HE染色（a、b）及维多利亚蓝染色（c）均显示各组大鼠具有完整的弹力纤维层。Apa30组MT/LD比值略低于对照组，Apa15组与对照组相比无显著差异，但Y27632在两组中均可致其显著降低（f）；弹力纤维与胶原纤维双染色d）及天狼猩红染色（e）示Apa30组血管壁中膜胶原纤维明显增多，且天狼猩红染色定量分析（g）示Apa15组胶原纤维与对照组相比亦具有显著统计学差异。*p<0.05

通过HE染色、维多利亚篮染色、弹力纤维/胶原纤维双染色以及天狼猩红染色等组织学检测评估血管重构，发现阿帕替尼可致大鼠中段主动脉壁中膜厚度（mediathickness，MT）与管腔内径（lumendiameter，LD）比值，即MT/LD比显著增高，中膜胶原蛋白含量增加，而叠加给予Y27632可逆转上述改变（图3）。既往已有针对舒尼替尼的研究证实TKI类*物相关性高血压不伴有RAAS系统的激活，ACEI类*物降压效果欠佳，因此阿帕替尼相关性高血压与Bartter/Gitelman综合征存在相反的临床表现，前者不伴有RAAS系统激活，但存在高血压及心血管-肾脏重构，而后者伴有RAAS系统的激活，但不存在高血压及心血管-肾脏重构。RhoA/ROCK信号通路所介导的RAAS系统反向调节，可能是两者发病的共同机制。ROCK抑制剂可能通过提高ACE2活性及增加具有血管扩张和抗重构作用的Ang1-7的释放，降低阿帕替尼所致的高血压并抑制其所致的血管重构。

虽然RCOK抑制剂对于阿帕替尼所致的高血压具有治疗作用，但对于其应用可能存在另一顾虑，即其是否会影响阿帕替尼的抗肿瘤作用？实际上，肿瘤的生长、侵袭及转移等病理生理过程中存在RhoA/ROCK信号通路的激活，而ROCK通路抑制剂对其具有抑制作用。因此，ROCK抑制剂治疗可能不仅能够预防或逆转TKI类等VEGF通路抑制剂所导致的血压升高，而且对其抗肿瘤治疗具有协同作用。

综上所述，VEGF通路小分子TKI类*物阿帕替尼可致血压升高及血管重构，此过程伴随RhoA/ROCK信号通路的激活，而非选择性ROCK抑制剂Y27632对其具有逆转作用，提示RhoA/ROCK信号通路激活可能是阿帕替尼所致高血压的潜在分子生物学机制，ROCK抑制剂由于既与TKI类*物具有协同抗肿瘤作用，又对其所致的血压升高具有防治作用，因此有望成为该类型高血压的理想潜在治疗*物。

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